인쇄 기술과 재생 의료의 만남이 만들어낸 최첨단 미니어처 장기 "미니 창자"

새로운 의약품(특히 내복약), 우리의 가까이에 있는 특정 보건용 식품이나 기능성 표시 식품 등의 개발의 초기 단계에서는, 개발중의 성분이 장에서 어떻게, 혹은 어느 정도 흡수되는지, 또, 그 후 체내에서 어떤 거동을 나타내는지를 평가하는 실험이 행해지고 있습니다. 종래, 이들은 동물 실험으로 평가되는 것이 일반적이었습니다만, 최근에는 세계적으로 동물 웰 페어 ^※1의 기운이 높아져, 그 대체 수단이 요구되고 있습니다. 또한 의약과 식품 등의 업계에서 신제품 개발 비용의 상승과 기간의 장기화도 진행되고 있어 대체 수단의 개발이 한층 긴급한 과제가 되고 있습니다.

• 1 동물 웰페어(Animal welfare): 동물을 윤리적으로 취급하고, 건강과 복지를 지키고, 통증과 스트레스, 고통을 최소화하는 사고방식.

동물 실험을 대체하는 기술의 요구에 대응하기 위해 인간 iPS 세포를 포함한 다능성 줄기 세포에서 배양한 다양한 장기 세포를 신약의 연구 개발에 사용하려는 시도가 진행되고 있습니다. 그 중에서도 입체적인 형태로 인간의 장기와 비슷한 기능을 가지는 「오르가노이드」라고 불리는 미니어처 장기가 주목받고 있어 다양한 연구기관에서 개발이 진행되고 있습니다.

특히, 인간의 장기 중에서도 복잡한 구조·기능을 가지는 장관의 오르가노이드로서 주목을 받고 있는 것이, DNP와 국립성육 의료 연구 센터가 공동 개발한 「미니 장」입니다. 2021년 12월에 시험 판매를 시작하여 현재 제품화의 움직임을 가속하고 있습니다.

사진의 미니 장의 크기는 1.5mm 정도이지만, 1cm 정도의 것까지 만들 수 있습니다. 이것은 지금까지 확립된 장 오르가노이드에 비해 크고, 미니 장은 앞뒤가 반대로 영양을 흡수하는 장 상피 세포가 외부에 노출되어 흡수 효과를 측정하기 쉬워지고 있습니다.

흡수에 관여하는 장상피세포의 층 이외에도 미니장에는 평활근세포, 장관신경 등 점막하 조직의 세포가 존재하고, 인간의 장관 자체에 가까운 조직구조가 입체적으로 재현되고 있습니다. 이러한 미니 장 고유의 특징이 있기 때문에 폭넓은 연구에 활용할 수 있습니다.

미니 장은 패턴 배양 기재에 iPS 세포 ^※2를 파종하고 약 30일간 배양하면, 구상의 3D 세포 배양물로서 기판으로부터 자연적으로 벗겨지기 시작합니다. 그 후에도 배양을 30일 정도 계속함으로써 미니 장이 완성됩니다.

• 2 iPS 세포 : 다양한 조직과 기관의 세포로 분화하는 다 능성 줄기 세포 중 하나. 배반포로부터 세포를 꺼내는 ES세포와 달리 피부나 혈액 등 채취하기 쉬운 체세포로 만들 수 있는 점이 특징.

여기서 중요한 것은, 단순한 기재에 iPS 세포를 배양하는 것만으로는 미니 장이 생성되지 않는다는 점입니다. 복잡한 구조와 기능을 가진 장관을 재현하기 위해서는 최적의 형상으로 세포를 배양하기 위한 패턴 기재가 필요합니다. iPS 세포의 접착, 분화라고 하는 세포의 거동을 컨트롤하고 있는 것이, DNP가 길러 온 고도의 미세 가공 기술이나 정밀 도공 기술 등을 응용·발전한, 폴리머 박막 ^※3의 미세 가공 기술입니다.

이 기술은, 세포가 접착하지 않는 고분자를 코팅하고, 임의의 패턴에 맞추어 진공 자외(VUV)광 ^※4를 조사하는 것으로, 세포가 접착·성장하는 영역을 형성한다고 하는 것입니다. 배양에 최적인 형상 패턴을 설계하는 독자적인 노하우와 포토리소그래피 기술로 기른 미세 가공 기술의 조합이 DNP만의 강점입니다.

• 3 폴리머 박막: 고분자(플라스틱, 수지, 고무 등)에 의한 1마이크로미터(1000분의 1mm) 이하의 박막이며, 특수한 기능을 가지기 쉬운 재료.

• 4 진공 자외선(Vacuum Ultra Violet, VUV) 광 : 전자파의 한 종류로 자외광 중 가장 파장이 짧은 10-200나노미터(1나노미터는 100만분의 1mm) 부근의 영역을 말한다.

2022년 4월, 지금까지 지견이 없었던, 신형 코로나 바이러스의 ^오 미크론주나 델타주 등의 장관에 있어서의 증식 정도를 측정하는 실험에 미니 장이 채용

DNP는 이러한 요구에 부응하여 확실한 사회적 가치를 창출하기 위해서는 미니어처 장기로서의 품질 향상에 더해 이용자의 “사용 용이성”을 높일 필요가 있다고 생각합니다.

예를 들면, 생체조직 유래의 오르가노이드에는 동결이 어려운 등의 특성이 있어, 품질을 유지한 채로 많은 연구기관에 공급하기 위해서는, 전용의 용기나 수송 방법, 인도의 구조를 처음부터 다시 생각할 필요가 있습니다. 또, 기능성 식품이나 의약품등의 개발 프로세스에 짜넣기 위해서는, 종래의 동물 실험이나 단체의 세포를 사용한 실험과의 상관성을 해명해 나가는 것이 요구됩니다.

미니 창자의 기능 향상이나 품질 안정화도 중요한 테마입니다만, 사회 실장을 향한 이러한 과제의 해결은, 보다 어려운 대처라고도 할 수 있을 것입니다. 그러나 동시에 식품과 의약계를 비롯한 다채로운 업계에서 많은 기업의 요구에 부응해 온 DNP가 진가를 발휘할 수 있는 분야이기도 합니다.

DNP는 미니 창자의 5년 이내 본격 판매 개시를 목표로 연구를 진행하고 있습니다.

• 5 国立成育医療研究センター　プレスリリース
  新型コロナウイルスの増殖性を立体臓器｢ミニ腸｣で検証 〜デルタ株とオミクロン株の全く異なる特性を発見〜
  https://www.ncchd.go.jp/press/2022/0512.html

세포를 이용해 장기를 모방한 입체구조를 만들려고 하는 기술개발의 진보는 눈부시고, 미니장과 같은 오르가노이드는 향후 수년간 다른 장기에도 퍼져 나갈 전망입니다. 특히 창약 분야에서는 뇌와 심장, 폐 등의 오르가노이드의 요구가 높다고 생각되는 것 외에, 각각의 장기를 연동시켜 인체 전체에의 영향을 검증하는 수법의 확립도 전망되고 있습니다.

DNP는 2011년 설립시부터 '재생의료이노베이션 포럼(FIRM)'에 참가하는 등 일찍부터 메디컬 헬스케어 분야의 사업 개발에 임하고 있습니다. 지금까지의 대처로 축적한 세포 배양 관련 기술을 살려, 각 장기 세포와 그것들을 연결하는 미소 유로 ^※6를 조합해 인간 체내 현상의 재현을 목표로 하는 생체 모방 시스템 ^※7의 실용화도 시야에 넣어, 장기적인 시점에서 연구를 진행시켜 갑니다.

• 6 미소 유로: 유리나 수지 등의 기판 상에 형성된 폭·깊이가 수~수백 마이크로미터의 미소한 홈(유로).

• 7 생체모방시스템(Microphysiological Systems, MPS)이란 인간의 장기를 구성하는 세포와 미세유로를 조합하여 체내에서 일어나는 생리기능과 상호작용을 재현하기 위한 플랫폼이다.

DNP가 미니 창자 제작에 성공한 지 10년 가까이 경과했습니다. 다음 10년, 인간 iPS 세포 유래의 세포, 오르가노이드 분야의 최전선에서 얻은 지견 등을 살려, 메디컬 헬스케어 분야 전체에서 새로운 사업 개발에 임해 갈 것입니다. 10년 후, 어떤 혁신이 형태가 되고 있는지, DNP의 추가 도전에 기대해 주세요.

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