„Miniatur-Därme“, hochmoderne Miniaturorgane, entstanden aus der Verschmelzung von Drucktechnologie und regenerativer Medizin.

In den frühen Entwicklungsphasen neuer Arzneimittel (insbesondere oraler Medikamente) sowie bekannter Lebensmittel für spezielle gesundheitliche Zwecke und Lebensmittel mit gesundheitsbezogenen Angaben werden Experimente durchgeführt, um zu untersuchen, wie und in welchem Ausmaß die Inhaltsstoffe im Darm aufgenommen werden und wie sie sich anschließend im Körper verhalten. Traditionell wurden diese Untersuchungen häufig mit Tierversuchen durchgeführt, doch angesichts der in den letzten Jahren weltweit wachsenden Bewegung für den Tierschutz ^*1 werden alternative Methoden gesucht. Darüber hinaus steigen die Kosten und Entwicklungszeiten für neue Produkte in Branchen wie der Pharma- und Lebensmittelindustrie rasant an, wodurch die Entwicklung alternativer Methoden noch dringlicher wird.

• 1. Tierschutz: Das Konzept, Tiere ethisch zu behandeln, ihre Gesundheit und ihr Wohlbefinden zu schützen und Schmerzen, Stress und Leiden zu minimieren.

Um dem Bedarf an alternativen Technologien zu Tierversuchen zu begegnen, werden Anstrengungen unternommen, verschiedene aus pluripotenten Stammzellen gezüchtete Organzellen, darunter auch humane iPS-Zellen, in der Forschung und Entwicklung neuer Medikamente einzusetzen. Besonders im Fokus stehen dabei Miniaturorgane, sogenannte Organoide, die eine dreidimensionale Form aufweisen und ähnliche Funktionen wie menschliche Organe besitzen. Ihre Entwicklung schreitet an verschiedenen Forschungseinrichtungen voran.

Insbesondere der von DNP und dem Nationalen Zentrum für Kindergesundheit und -entwicklung gemeinsam entwickelte „Mini-Darm“ erregt Aufmerksamkeit als Organoid des Darmtraktes, der unter den menschlichen Organen eine komplexe Struktur und Funktion aufweist. Der Testverkauf begann im Dezember 2021, und die Bemühungen um die Kommerzialisierung des Produkts werden derzeit intensiviert.

Der abgebildete Mini-Darm ist etwa 1,5 mm groß, es lassen sich aber auch Exemplare mit einer Größe von bis zu etwa 1 cm herstellen. Er ist größer als bisherige Darmorganoide und ist umgekehrt ausgerichtet, sodass die Nährstoffe aufnehmenden Darmepithelzellen nach außen gerichtet sind, was die Messung der Absorptionswirkung erleichtert.

Neben der für die Nährstoffaufnahme zuständigen Epithelzellschicht enthalten Miniaturdärme auch submukosale Gewebezellen wie glatte Muskelzellen und enterische Nervenzellen. Dadurch entsteht eine dreidimensionale Nachbildung einer Gewebestruktur, die der des menschlichen Darms sehr ähnlich ist. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaften eignen sich Miniaturdärme für vielfältige Forschungszwecke.

Miniaturdärme entstehen durch das Aussäen von iPS-Zellen ^*2 auf ein strukturiertes Kultursubstrat und deren Kultivierung für etwa 30 Tage. Die Zellen lösen sich dann spontan vom Substrat und bilden sphärische 3D-Zellkulturen. Durch die Fortsetzung der Kultivierung für weitere 30 Tage wird die Herstellung des Miniaturdarms abgeschlossen.

• 2. iPS-Zellen: Eine Art pluripotenter Stammzellen, die sich in Zellen verschiedener Gewebe und Organe differenzieren können. Im Gegensatz zu ES-Zellen, die aus Blastozysten gewonnen werden, zeichnen sich iPS-Zellen dadurch aus, dass sie aus leicht zu gewinnenden somatischen Zellen wie Haut- oder Blutzellen hergestellt werden können.

Entscheidend ist hierbei, dass die einfache Kultivierung von iPS-Zellen auf einem Substrat keinen Miniaturdarm erzeugt. Um den Darmtrakt mit seiner komplexen Struktur und Funktion nachzubilden, ist ein strukturiertes Substrat erforderlich, auf dem die Zellen in optimaler Form kultiviert werden können. Das Verhalten der Zellen, wie beispielsweise Adhäsion und Differenzierung von iPS-Zellen, wird durch die Mikrofabrikationstechnologie von Polymerdünnschichten ^*3 gesteuert. Diese Technologie ist eine Anwendung und Weiterentwicklung der von DNP entwickelten fortschrittlichen Mikrofabrikations- und Präzisionsbeschichtungstechnologie.

Diese Technologie beruht auf der Beschichtung eines zellundurchlässigen Polymers und dessen anschließender Bestrahlung mit Vakuum-Ultraviolettlicht (VUV) ^*4 in einem gewünschten Muster. Dadurch entstehen Bereiche, in denen Zellen anhaften und wachsen können. Die besonderen Stärken von DNP liegen in der Kombination aus firmeneigenem Know-how zur Entwicklung optimaler Formmuster für die Zellkultur und der mittels Fotolithografie entwickelten Mikrofabrikationstechnologie.

• 3. Polymerdünnschichten: Hierbei handelt es sich um dünne Schichten aus Polymeren (Kunststoffe, Harze, Gummi usw.) mit einer Dicke von 1 Mikrometer (1/1000 mm) oder weniger. Diese Materialien lassen sich leicht mit speziellen Funktionen ausstatten.

• 4. Vakuum-Ultraviolett (VUV) Licht: Eine Art elektromagnetischer Welle, die sich auf den Bereich mit den kürzesten Wellenlängen innerhalb des ultravioletten Lichtspektrums bezieht, etwa 10–200 Nanometer (1 Nanometer ist 1/1.000.000 Millimeter).

Im April 2022 wurde Mini-Intestine in einem Experiment eingesetzt, um die Vermehrungsrate der Omicron- und Delta-Stämme des neuartigen Coronavirus im Darmtrakt zu messen – ein Gebiet, über das zuvor keine Kenntnisse vorlagen. ^*5 Seit Beginn des Testverkaufs im Dezember 2021 hat Mini-Intestine aufgrund seiner Nützlichkeit in verschiedenen Branchen großes Interesse geweckt.

DNP ist der Ansicht, dass es zur Erfüllung dieser Bedürfnisse und zur Schaffung eines konkreten sozialen Mehrwerts notwendig ist, nicht nur die Qualität der Miniaturorgane, sondern auch deren Benutzerfreundlichkeit zu verbessern.

Organoide aus biologischem Gewebe weisen beispielsweise Eigenschaften wie Schwierigkeiten beim Einfrieren auf. Um sie zahlreichen Forschungseinrichtungen zur Verfügung zu stellen und gleichzeitig ihre Qualität zu erhalten, ist eine grundlegende Überarbeitung der speziellen Behälter, Transportmethoden und Applikationssysteme erforderlich. Darüber hinaus erfordert ihre Integration in die Entwicklung funktioneller Lebensmittel und Arzneimittel die Klärung ihrer Korrelation mit konventionellen Tierversuchen und Experimenten mit Einzelzellen.

Die Verbesserung der Funktion und die Stabilisierung der Qualität von Mini-Därmen sind wichtige Themen, doch die Bewältigung dieser Herausforderungen für die gesellschaftliche Umsetzung wird sich als schwieriger erweisen. Gleichzeitig ist dies jedoch ein Bereich, in dem DNP, das bereits die Bedürfnisse zahlreicher Unternehmen verschiedenster Branchen, darunter der Lebensmittel- und Pharmaindustrie, erfüllt hat, seinen wahren Wert unter Beweis stellen kann.

DNP betreibt Forschung mit dem Ziel, innerhalb von fünf Jahren mit dem Verkauf des Mini-Darms im großen Stil zu beginnen.

• 5 国立成育医療研究センター　プレスリリース
  新型コロナウイルスの増殖性を立体臓器｢ミニ腸｣で検証 〜デルタ株とオミクロン株の全く異なる特性を発見〜
  https://www.ncchd.go.jp/press/2022/0512.html

Die Fortschritte bei der Entwicklung von Technologien zur Herstellung dreidimensionaler, organähnlicher Strukturen mithilfe von Zellen sind bemerkenswert. Es wird erwartet, dass Organoide wie Miniaturdärme in den nächsten Jahren auch auf andere Organe Anwendung finden werden. Insbesondere im Bereich der Arzneimittelforschung dürfte eine hohe Nachfrage nach Organoiden des Gehirns, des Herzens, der Lunge usw. bestehen. Zudem wird die Entwicklung von Methoden zur Überprüfung der Auswirkungen auf den gesamten menschlichen Körper durch die Vernetzung dieser Organe erwartet.

Seit ihrer Gründung im Jahr 2011 engagiert sich DNP aktiv in der Geschäftsentwicklung im Medizin- und Gesundheitswesen, unter anderem durch die Teilnahme am „Forum für Innovationen in der regenerativen Medizin (FIRM)“. Aufbauend auf den im Rahmen dieser Bemühungen entwickelten zellkulturbezogenen Technologien wird DNP ihre Forschung mit einer langfristigen Perspektive fortsetzen, mit dem Ziel, biomimetische Systeme ^*7 zu kommerzialisieren, die verschiedene Organzellen mit mikrofluidischen Kanälen ^*6 kombinieren, um Vorgänge im menschlichen Körper nachzubilden.

• 6. Mikrokanäle: Winzige Rillen (Kanäle), die auf Substraten wie Glas oder Harz gebildet werden und eine Breite und Tiefe von einigen bis zu mehreren hundert Mikrometern aufweisen.

• 7. Mikrophysiologische Systeme (MPS) sind Plattformen, die Zellen, aus denen menschliche Organe bestehen, mit mikrofluidischen Kanälen kombinieren, um physiologische Funktionen und Wechselwirkungen, die im Körper vorkommen, nachzubilden.

Fast zehn Jahre sind vergangen, seit DNP erfolgreich einen Mini-Darm entwickelt hat. In den kommenden zehn Jahren werden wir die gewonnenen Erkenntnisse aus der Spitzenforschung zu aus humanen iPS-Zellen gewonnenen Zellen und Organoiden nutzen, um neue Geschäftsfelder im gesamten Medizin- und Gesundheitssektor zu erschließen. Seien Sie gespannt, welche Innovationen in zehn Jahren entstehen werden und welche Herausforderungen DNP künftig meistern muss.

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